Klinische Studien der Phase 4: Alles, was Sie wissen müssen!

Was ist die Phase 4 bei klinischen Studien?

Sobald die präklinischen Studien (im Labor an Tieren) zufriedenstellende Ergebnisse erbracht haben, können die klinischen Studien beginnen.

Diese klinischen Studien werden in vier Phasen unterteilt, hier ein Rückblick auf die ersten drei:

• In Phase 1 soll die Toxizität des Medikaments an einer kleinen Gruppe gesunder Freiwilliger gemessen werden
  

• In Phase 2 wird die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Behandlung an kranken Freiwilligen gemessen
  

• Schließlich ermöglicht Phase 3 die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels

Wenn Sie mehr über diese Studien erfahren möchten, lesen Sie unseren Artikel:

• Was ist eine klinische Studie?
  

Die Phase 4 bei klinischen Studien beginnt, sobald das Medikament auf dem Markt ist. Sie hat mehrere Ziele, nämlich:

• Ermittlung von Nebenwirkungen (Pharmakovigilanz)
  

• Verfeinerung, Erweiterung, Einschränkung oder Änderung der therapeutischen Indikation des Produkts
  

• Bewertung des Risikos und der Wirksamkeit der Behandlung in Bezug auf eine große Bevölkerungsgruppe in realen Situationen (außerhalb der Kontrolle der klinischen Studien)
  

• Durchführung von pharmakoökonomischen Studien (Bewertung der Kosten und Auswirkungen eines Produkts)

Die Methodik der Studien der Phase 4 unterscheidet sich stark von der Methodik der anderen Phasen. In diesem Fall handelt es sich um eine Beobachtungsstudie und nicht mehr um eine experimentelle Studie. Da das Medikament sich nun auf dem Markt befindet, wird es ohne jegliche Kontrolle durch den Forscher verwendet, der lediglich die erzielten Ergebnisse beobachten kann.

Dieses System ermöglicht die Bewertung der Wirksamkeit des Arzneimittels in realen Situationen und die Ermittlung von seltenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Pharmakovigilanz), aber nicht nur das. In der Tat ermöglichen Studien der Phase 4 auch, neue therapeutische Indikationen oder neue Formen zu finden (Darreichungsform des Arzneimittels: Kapseln, intravenöse oder intramuskuläre Injektion, etc.). Die Pharmakovigilanz spielt in dieser Phase sowie bei der Untersuchung des Arzneimittels während seiner gesamten Nutzungsdauer eine wichtige Rolle. Sie ermöglicht die Überwachung des Arzneimittels und die Gewährleistung seiner Sicherheit (Abwesenheit von Toxizität), da in seltenen Fällen leider nicht alles in den vorherigen Phasen der klinischen Studien gesehen werden kann.

Worum handelt es sich bei Pharmakovigilanz (PV)?

Die Pharmakovigilanz erstreckt sich über die komplette Nutzungsdauer des Arzneimittels. Sie beginnt mit dem Inverkehrbringen und endet, wenn das Medikament vom Markt genommen wird. Das Hauptziel der Pharmakovigilanz besteht darin, seltene oder langfristige unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu ermitteln. Für die vorangegangenen Phasen (Phase 1, 2 und 3) werden die Probanden anhand von genauen Ein- sowie Ausschlusskriterien ausgewählt. Ziel ist somit, eine möglichst homogene Patientenstichprobe zu erhalten, damit die Daten statistisch relevant sind. Darüber hinaus werden die Studien unter optimalen Bedingungen zur Überwachung durchgeführt (begrenzte Dauer, Krankenhausstation, etc.). Ab der Markteinführung des Medikaments wird es erheblich häufiger verschrieben, was zum Auftreten unbekannter und unerwarteter Arzneimittelwirkungen führen kann.

Jede schwere Nebenwirkung (die lebensbedrohend ist oder eine Behinderung oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert) oder auch nicht schwere, bekannte oder nicht bekannte Nebenwirkung muss dem Pharmakovigilanzzentrum mitgeteilt werden. Alle Angehörigen der Heilberufe oder Mitarbeiter im Gesundheitswesen müssen alle beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen melden. Die Berichterstattung beschränkt sich jedoch nicht nur auf Angehörige der Gesundheitsberufe. Auch Patienten oder Patientenverbände können in Form einer Spontanmeldung Pharmakovigilanzmeldungen abgeben.

Nach der Meldung von für die Pharmakovigilanz relevanten Ereignissen werden die Informationen von Mitarbeitern der Bundesoberbehörden geprüft. Nach Bewertung der neuen Informationen können gegebenenfalls neue Maßnahmen angeordnet werden: Warnung der Angehörigen von Gesundheitsberufen, Marktrücknahme, Änderung der Indikation, etc.

Welches Ereignis führte zur Entwicklung der Pharmakovigilanz? 

In den 1950er Jahren kam ein Molekül namens „Thalidomid“ auf den Markt. Dieses Medikament wird als nicht-barbituriertes Beruhigungsmittel verwendet. Da die damals durchgeführten Studien nur wenige Nebenwirkungen aufwiesen, wurde Thalidomid zum favorisierten Beruhigungsmittel. Es wurde auch bei Frauen, insbesondere bei Schwangeren, zur Linderung der Schwangerschaftsübelkeit eingesetzt. Einige Jahre nach der Markteinführung stellten Ärzte in der ganzen Welt jedoch unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Thalidomid fest. Diese Nebenwirkungen reichten vom Fehlen eines Fingers bis zum Fehlen einer, mehrerer oder aller Gliedmaßen bei Neugeborenen, deren Mütter das Medikament während der Schwangerschaft einnahmen. Thalidomid wurde vom Markt genommen, nachdem seine teratogene Wirkung (Verursachung von Missbildungen beim ungeborenen Kind) bekannt wurde. Nach aktuellen Schätzungen waren etwa 10 000 bis 15 000 Kinder von den teratogenen Wirkungen von Thalidomid betroffen.

Die Tests, die in den 50er Jahren mit Thalidomid durchgeführt wurden, entsprachen nicht denselben Anforderungen, die heute an klinische Studien gestellt werden. In der Tat wurde an Ratten getestet, einer Tierart, bei der Thalidomid keine schädlichen oder teratogenen Wirkungen hatte. Aus diesem Grund konnte Thalidomid auf den Markt gebracht und schwangeren Frauen verabreicht werden. Diese Gesundheitsskandal (einer der schwerwiegendsten) war der Auslöser für die Einführung der Pharmakovigilanz, die zu dem führte, was wir heute kennen: Die systematische Meldung jeder beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkung.

Heute wird Thalidomid immer noch verwendet. In der Tat wurde seine Wirksamkeit bei der Behandlung bestimmter Krankheiten wie Lepra, systemischem Lupus erythematodes und bestimmten Krebsarten nachgewiesen. Die Bedingungen der Verschreibung für dieses Molekül sind derzeit erheblich strenger. Um einer Frau im gebärfähigen Alter Thalidomid verschreiben zu können, müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllt werden. So muss beispielsweise vier Wochen vor Beginn der Behandlung, während der kompletten Dauer der Behandlung sowie vier Wochen nach deren Ende eine wirksame Empfängnisverhütung verwendet werden. Außerdem muss während der Behandlung mit Thalidomid alle vier Wochen ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Darüber hinaus kann Thalidomid in die Samenflüssigkeit übergehen, sodass Männer, die hiermit behandelt werden, beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter oder einer Schwangeren unter anderem darauf achten, ein Kondom zu verwenden.